建安十三年（2O8年），曹操被任命为丞相。他提拔毛介为丞相府的东曹椽，负责人事管理工作，与尚书崔琰一起负责官吏的选拔、考核与任免。由于他们自身清廉，俭率天下，因而所选任的官员，也都是清廉正直的人才。有些人虽然名望很高，但是品行不好，一律不予任用。他们二人选任的原则是既要有真才实学，又必须廉洁俭朴，尤其注重敦厚务实与谦逊和睦的人才。对于那些华而不实，只会空谈的浮华虚伪之辈，一概不用；对于那些结党营私，投机取巧的人，坚决摒弃；对于现任官吏，长期无政绩，或利用职权营私舞弊、贪赃枉法者，一律罢黜。
这样一来，天下的士大夫无不以清廉俭朴的节操自勉。即使是朝中的显官宠臣，也不敢妄为，出门乘坐的车子和平时穿的衣服款式都不敢过度奢华和超越制度的规定。东汉末年以来竞相奢靡的风气为之一变。以致于有些高官为标榜俭朴，赴任时穿着朝服徒步而行；上朝时也自己带着粗茶淡饭；在离任回乡时，则又故意蓬头垢面，服饰不整，独坐着一辆柴车。以清廉俭朴为荣，以铺张奢华为耻的社会风气逐渐形成了。有钱人收敛了无度之欲，原本贫穷的官吏更加克己自律，不敢有份外之想。曹操大为赞赏说：“象这样选用人才，使天下人都能自我节制，我还有什么可做的呢？”
毛介选任官吏坚持原则，不拘私情；即使亲朋显贵，也决不为说情所动。建安十六年（211年），曹操的儿子五官中郎将曹丕，乘曹操西征马超、韩遂的机会，亲自到毛介的官邸，请他给自己的几个亲情眷属安排较好的职位。面对权臣无理的要求，毛介不卑不亢地回答说：“老臣因为平素忠于职守才幸免于别人的指责，如今你所说的这几个人还不够升迁的资格，请你原谅，我是不敢奉命任职的。”从这件事不难看出毛介坚持用人标准，不畏权贵，不迎合上司的高尚品德。他也因此得罪了一些有权有势的人。
后来曹操决定整顿和精简臃肿的官僚机构。那些对毛介选官不满的人乘机发难，纷纷请求撤去毛介主持的东曹。他们借古讽今，振振有词地说：“按照古代旧典，西曹为上，东曹为下，因而应该并省东曹。”
曹操一向信任毛介，对他的工作十分满意，也深知那些主张并省东曹人的用心所在，于是下令说：“太阳从东方升起,圆的时候也从东方开始。人们平时谈到方位时，也总是先说东方，为什么要省去东曹呢？”结果，由于曹操力排众议而并省了西曹。毛介深感曹操的知遇之恩，更加克尽职守。
后来，曹操被封为魏王，毛介也被提升为尚书仆射，仍然主管官吏的选任工作。当时，曹操在立谁为王太子上犹豫不决。长子曹丕是五官中郎将和副丞相，经常协助曹操处理日常军国大事。在众人看来，理当立为王太子。
可是，曹操特别宠爱文思敏捷的四子曹植。由于他迟迟不立太子，致使外界盛传曹操可能要废长立幼，曹丕忧心忡忡。毛介也十分忧虑，他向曹操密谏说：“废立太子，历来是关系国家兴亡的大事。前不久袁绍因嫡庶不分，导致袁谭、袁尚兄弟相攻，结果覆宗灭国。此事不可不慎，切不可废嫡立庶酿成骨肉相残的内乱。再说太子不立人心动荡，还请三思，早立为是。”曹操深以为然，不久便立曹丕为嗣。
后来曹操大会群臣，在毛介起身去厕所时，曹操一面目送着毛介的背影，一面对群臣说：“这个人就是古代所说的国家的司直，我的周昌啊！”
司直是汉代辅佐丞相，检举不法的官职。周昌是汉初的御史大夫，曾力谏汉高祖刘邦想废太子一事，以忠直敢谏著称。曹操把毛介比作周昌和克尽职守的司直，信任和赞誉之情溢于言表。
先前，曹操在北征乌桓、平定柳城（今辽宁朝阳西南）后，把所获的珍宝财物赏赐给从征将士时，特意挑选了一幅洁白的屏风和一件白色的凭玉几赐给毛介,并满怀深情地说:“你有古代君子忠厚朴实、廉洁奉公的美德，所以特赐给你古人常用的用具,姑且留作纪念吧！”毛介身居高官显位．掌握着用人大权,但从未以权谋私。他对自己要求很严,常常布衣素食;所得俸禄与赏赐,大都抚育了兄长的遗孤,周济了同族的贫苦人。为官数十年，家无余财。他廉洁无私．朝野无不敬慕。